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近日，美国费城威斯达研究所(The Wistar Institute)的科学家发现了一种新的化合物，这种化合物独特地将抗生素直接杀灭泛耐药细菌病原体的特性与快速免疫反应同时结合，从而降低微生物耐药性。

世卫组织已将抗生素耐药性列为全球十大危害人类公共健康威胁之一。据估计，到2050年，抗生素耐药性感染每年可能夺走1000万人的生命，并给全球带来累计100万亿美元的经济负担。

对所有可用抗生素产生耐药性的细菌越来越多，但应对这种抗药性的药物却无人研发。因此，这就迫切需要新型抗生素来预防公共卫生危机。

研究所疫苗和免疫治疗中心一名研究人员表示，“我们采取了一种创造性的双管齐下的策略，开发出既能杀死难以治疗的感染，又能增强自然宿主免疫反应的新分子。”

现有的抗生素针对细菌的基本功能，包括核酸和蛋白质的合成，细胞膜的构建和代谢途径来将其杀灭。然而，细菌可以通过突变抗生素所针对的细菌靶点，使药物失活或泵出药物而获得耐药性。

据此，研究人员推测，可以利用免疫系统在两个不同的战线上同时攻击细菌，使它们很难产生耐药性。

研究人员对一种代谢途径进行深入研究，这种途径对大多数细菌来说至关重要，但在人类中却不存在，这使得它成为新抗生素开发的理想目标。

这种途径被称为甲基-D-赤藓糖醇磷酸(MEP)或非甲羟戊酸途径，负责大多数病原菌细胞生存所需的类异戊二烯分子的生物合成。

实验室以IspH酶为目标，作为阻断这一途径并杀死微生物的一种方法。IspH是类异戊二烯生物合成中的一种重要酶，

鉴于IspH在细菌中的广泛存在，这种方法可能对许多细菌都有用。

研究人员使用计算机建模来筛选数百万种化合物与酶结合的能力，并选择抑制IspH功能的最有效化合物来开发新药物。

该团队证明，在对抗生素具有抗性的细菌，包括多种致病性革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的临床分离物上进行体外测试时，IspH抑制剂刺激免疫系统，具有比当前同类最佳抗生素更强的细菌杀灭活性和特异性。

在革兰氏阴性菌感染的临床前模型中，IspH抑制剂的杀菌效果优于传统的泛抗生素。所有测试的化合物对人体细胞都是无毒的。

更多实验结果显示，这种抑制剂可以杀死几种多药耐药细菌的临床分离株，包括不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、弧菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、耶尔森氏菌属、分枝杆菌属和芽孢杆菌属。

蛋白质组分析显示，用这种抑制剂治疗的细菌类似于条件性IspH敲除后的细菌。值得注意的是，在小鼠细菌感染模型中，抑制剂也能诱导人T细胞的扩增和活化。

研究人员对这一结果相当满意，将其描述为“世界抗击抗生素耐药性的里程碑式成就”。

该发现已发表在《自然》杂志上。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201223125759.htm